揭開細胞“逆生長”的奧秘

鄧宏魁教授（右一）在指導學生做實驗。謝正賽 攝

　　返老還童，是人類流傳已久的“神話”。一代代科學家試圖找到人類基因的密碼，逆轉生命時鐘。

　　圍繞這一目標，近30年來，科學家們探索出了三種技術路線，能讓發(fā)育成熟的細胞重新回到原始狀態(tài)，成為多能干細胞。第一種是基于體細胞核移植技術的克隆，第二種是基于轉錄因子的重編程策略，這兩種技術路線的研究成果均已獲得諾貝爾獎。而第三種，則是北京大學生命科學學院教授、昌平實驗室領銜科學家鄧宏魁首創(chuàng)的化學重編程技術。

　　“希望化學重編程的細胞療法可以走到傳統(tǒng)藥物無法到達的地方，我和我的團隊會繼續(xù)努力，希望我們的工作有助于人類健康，為未來醫(yī)學作出我們的貢獻。”在11月3日舉行的2024年未來科學大獎頒獎典禮上，獲頒“生命科學獎”的鄧宏魁發(fā)表感言。

　　像“魔術師”一般，鄧宏魁的研究致力于逆轉衰老的細胞，移植替代損傷病變的組織或者器官，有望使未來人類健康、生命邊界得到拓展。

　　科學最大的魅力，就是做一件未曾實現(xiàn)的事

　　何為細胞重編程？鄧宏魁以計算機的硬件和軟件打比方。“人體基因組相當于硬件，人體內(nèi)細胞命運的控制相當于軟件。細胞重編程相當于不改變基因，讓已經(jīng)發(fā)育成熟的細胞重新回到原始狀態(tài)，就像把細胞格式化。”鄧宏魁說。

　　時光回溯到1996年，克隆羊多利的誕生轟動全球。彼時，鄧宏魁正在國外從事免疫學和病毒學相關的博士后工作。這則新聞讓他感知到細胞重編程技術在未來醫(yī)學上的廣闊應用前景。于是，他決定走進再生醫(yī)學的科研新賽道。

　　2001年，鄧宏魁入職北大開啟多能干細胞研究?！爱敃r近乎‘白手起家’。沒有空間，就臨時在一個倉庫里搭建實驗室；沒有網(wǎng)線，就自己去拉?！编嚭昕貞浀?。

　　克服重重困難，2013年，鄧宏魁團隊首創(chuàng)了化學重編程技術，不依賴細胞內(nèi)源物質，僅使用外源性化學小分子就可以逆轉細胞命運，將小鼠體細胞重編程為多能干細胞（CiPS細胞），建立起化學小分子調(diào)控細胞命運的新范式。

　　然而，科研之路并非一帆風順。團隊認為，在原理相同的情況下，小鼠實驗用不了多久就能復制到人身上。“事實上，人的細胞身份特征非常穩(wěn)定，很難被改變，我們嘗試過很多調(diào)控方法都失敗了，但大家始終堅信方向是正確的?！编嚭昕龍F隊成員、北京大學第三醫(yī)院副研究員王金琳告訴記者。

　　大自然的奇妙之處在于，不同的生命總有相通之處。最終，他們從蠑螈等低等動物身上獲得了啟發(fā)——蠑螈的再生能力很強，其肢體被截斷之后，仍然可以恢復完整的肢體，這為人類細胞的再生提供了樣板。

　　從小鼠到人，這一步跨越足足走了9年。2022年，團隊成功將“化學重編程”技術拓展應用于人體多能干細胞的制備，實現(xiàn)了利用化學小分子將人體細胞重編程為多能干細胞，即人CiPS細胞。

　　“相比傳統(tǒng)方法，化學小分子操作簡便靈活，時空調(diào)控性強、作用可逆，可以對細胞重編程過程進行精確操控，且不涉及轉基因操作或者破壞胚胎相關的倫理問題。”鄧宏魁表示。

　　業(yè)內(nèi)認為，化學重編程方法是繼“細胞核移植”和“轉錄因子表達”之后新一代的、由我國自主研發(fā)的人多潛能干細胞制備技術，解決了我國干細胞和再生醫(yī)學發(fā)展中底層技術上的“瓶頸”問題，對人類健康和現(xiàn)代社會重大疾病治療具有重大意義。

　　“科學最大的魅力，就是做一件未曾實現(xiàn)的事?！痹卩嚭昕霓k公室里，懸掛著一幅愛因斯坦的半身像和一幅人類在月球表面踩下第一個腳印的照片。在王金琳看來，這是導師勇于突破、追求卓越的最佳寫照。

　　做有價值的研究，以造福人類為終極目標

　　最近，鄧宏魁的郵箱每天都會涌入數(shù)十封郵件，這些郵件大多來自全球各地飽受糖尿病折磨的患者。他們表達了加入鄧宏魁研究項目、接受前沿技術治療的強烈愿望。

　　100多年前，科學家發(fā)明了胰島素這一革命性藥物用來治療糖尿病，但不能實現(xiàn)治愈。今年9月，鄧宏魁團隊和天津市第一中心醫(yī)院沈中陽、王樹森團隊在國際上首次發(fā)表了利用化學重編程治療1型糖尿病的臨床研究。一位罹患1型糖尿病長達11年的患者通過治療已擺脫胰島素注射，目前療效已穩(wěn)定持續(xù)一年以上，初步實現(xiàn)功能性治愈。

　　對此，鄧宏魁形象地比喻道：“一輛車開了10年，部件肯定有損壞，需要更換新零件，人的身體亦是如此。我們的研究就是生產(chǎn)出這些新細胞，用來修補人體損傷的細胞。”

　　鄧宏魁進一步介紹，用CiPS技術治療糖尿病，第一步是將體細胞如皮膚細胞提取出來，通過化學小分子將其重編程為多能干細胞；第二步是誘導多能干細胞定向分化為胰島細胞；最后將體外制備的胰島細胞移植到體內(nèi)。去年，經(jīng)國家衛(wèi)健委正式批準，這種治療手段開始開展臨床探索性研究。

　　首位接受CiPS技術治愈糖尿病的患者，其恢復程度令團隊感到驚喜。今年她耗時7.5個小時成功登頂泰山。為表達感激之情，她特意送給鄧宏魁一塊泰山敢當石，并邀請他下次一起去攀登。

　　對北京大學生命科學學院博士生周正暘來說，每當瀏覽到一些求助郵件，他的內(nèi)心便涌起一股強烈的使命感。懷揣著對再生醫(yī)學的濃厚興趣，周正暘大二時就加入了鄧宏魁課題組，“一想到自己做的研究能幫助患者減輕病痛，就覺得渾身充滿干勁”。

　　做有價值的科研是鄧宏魁一直堅持的原則。在王金琳看來，導師做科研從來不是為了追求論文數(shù)量的多少，他有長遠的規(guī)劃，以解決實際問題為導向，以造福人類為終極目標。

　　如今，團隊致力用這項技術制備特定的功能細胞，用來治療特定的疾病?！澳壳埃@項療法距離在醫(yī)學上廣泛應用還有一段距離，我們正在優(yōu)化第三代重編程技術，使其更加安全、高效、易操作，力爭成為再生醫(yī)學領域廣泛應用的底層技術?！蓖踅鹆战榻B。

　　像種子一樣不斷生長

　　多能干細胞，因其能分化成體內(nèi)幾乎所有的細胞類型，被科學家們形象地稱為“種子細胞”。

　　與“種子細胞”打了20多年的交道，鄧宏魁認為自己也在不斷生長。“我是一個特別有激情的人。我覺得人不管到哪個年齡，都要再生長，停止生長就喪失了生命力。這么多年，我的好奇心沒有變、激情沒有變，這些跟年齡無關，我覺得做科研，這是比較重要的?！?/p>

　　這份激情也在潛移默化地感染著學生。周正暘發(fā)現(xiàn)，導師的日常工作精確規(guī)劃到每半小時；不管多忙，每周組會都雷打不動地參加；半夜參加了國際線上會議，白天依然能精神飽滿地準時出現(xiàn)在辦公室。“他把微信群取名為‘吾輩之夢，不負韶華’，經(jīng)常在群里鼓勵大家要盡一切努力做好、做到極致。”周正暘說。

　　多學科交叉是鄧宏魁團隊保持活力的另一大法寶。他們與材料科學、工程學領域的專家合作，一起推進人工肝裝置的研究；與臨床醫(yī)學的學者合作，從實驗室到臨床醫(yī)學，縮短從科學研究到臨床應用的距離……

　　“學術交流非常重要，研究員們需要與其他領域的專家溝通交流，找到潛在的合作機會。同時，這也為他們提供了交流技術、研究方法、科學問題以及從不同角度思考和解決問題的機會。”為了幫助學生建立廣泛的知識體系，鄧宏魁經(jīng)常邀請學術界、產(chǎn)業(yè)界不同領域的專家作講座。

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　　“現(xiàn)在是中國科研的黃金時代，青年人應該去做更有遠見、更有冒險精神、對未來更重要的研究，去追求更有想象力和創(chuàng)造性的工作?！痹卩嚭昕磥?，只有面向未來做研究，才能經(jīng)得起時間的檢驗，才是真正有意義的研究。

《中國教育報》2024年12月06日 第01版